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授课教师		龚小卫	课程名称	病理生理学	课次编号
授课时间		2006.3.24	授课年级	2004临床一教班	授课方式	理论课
授课内容		凝血与抗凝血平衡紊乱			学时数	2
教 学 目 的	掌握弥散性血管内凝血（DIC）的概念、病因及发病机制； 熟悉DIC的诱因、分期及病理生理学改变（即临床表现）； 了解DIC的实验室诊断和治疗原则。
主 要 内 容	1. DIC 的概念 2. DIC 的发病机制：凝血、纤溶和抗凝三系统的动态平衡及其在DIC发病中的作用 3. DIC 的诱因 4. DIC 的分期：不同阶段实验室检查的特点 5. DIC 的病理生理学改变：DIC时出血和休克发生的机理，微血管病性溶血性贫血和裂体细胞的概念
复 习 思 考 题	1. 如何从凝血、纤溶和抗凝三系统的动态平衡来理解DIC的发生机制和治疗原则？ 2. 哪些疾病容易引起DIC的发生? 3. 组织因子有何作用? 4. DIC时血液凝固性失常的特点及其发生机制。 5. DIC与休克之间的辨证关系及其发生机制。
教参 考 文 材献	教 材：人民卫生出版社出版的全国统编《病理生理学》教材第六版 参考书：人民军医出版社出版的《病理生理学》，赵克森、金丽娟主编 人民卫生出版社出版的《病理生理学》，王迪浔主编
教 研 室 意 见

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教 学 内 容	时间 分配	媒体选择
凝血与抗凝血平衡紊乱 DIC的概念：弥散性血管内凝血是指某些致病因子作用下，凝血因子或血小板被激活，大量可溶性促凝物质入血，从而引起一个以凝血功能障碍为主要特征的病理过程。 弥散性（Disseminated）：DIC的变化发生于全身多个部位，不局限于局部组织或某个器官 血管内(Intravascular)：DIC的凝血和出血非一般创伤引起的简单出、凝血反应 凝血(Coagulation)： DIC 以凝血系统功能障碍为主要特征，但若不治疗，则以凝血始，以出血终，临床表现主要为出血、休克、微血管病性溶血性贫血和器官功能障碍 病因和发病机制 复习生理情况下的凝血和纤溶系统功能的平衡调节。 机体血液凝固过程分为内源性和外源性两个系统。 外源性凝血系统：外源性凝血过程是由组织因子（又称Ⅲ）开始的。组织因子存在于各种组织细胞的内质网中。组织损伤后，细胞破坏释放大量的因子Ⅲ，并与第七因子VII、Ca^2+共同组成组织凝血活酶复合物，后者和内源性凝血系统一起激活因子X。 内源性凝血系统：致病因素如细菌、内毒素、螺旋体、抗原抗体复合物，持续的缺血、缺氧、酸中毒和高热等，损伤血管内皮细胞，使细胞基底膜带负电荷的胶原暴露，与带正电荷的凝血因子XII的精氨酸残基胍基结合，使XII因子发生分子构型变化，暴露有活性的丝氨酸残基，使XII因子激活，从而启动内源性凝血系统，进一步激活XI和IX因子，IXa与第八因子Ⅷ、Ca^2+和血小板因子3（PF3）组成血小板磷脂复合物，与外源性凝血系统的组织凝血活酶复合物共同激活因子X。另一方面，Ⅻa水解生成的Ⅻf，即激肽释放酶原激活物可使激肽释放酶原转变为激肽释放酶，后者反过来激活Ⅻ因子，加速凝血。 被内源性和外源性凝血系统激活的Xa与V、Ca^2+、PF3组成凝血酶原激活物，激活凝血酶，后者则使纤维蛋白原转化为纤维蛋白单体，再在Ca^2+的存在下，纤维蛋白单体聚合成可溶性纤维蛋白多聚体，再由XIIIa和Ca^2+催化形成稳定性纤维蛋白多聚体，至此完成整个凝血过程。 但是，在正常机体内，凝血不会孤立地出现和无休止地进行，机体存在着相应的抗凝血机制，保证循环血液的通畅流动。 1. 细胞抗凝：单核巨噬细胞系统和肝细胞：非特异性抗凝 2. 体液抗凝：血浆抗凝物质：AT-III，肝素副因子II（HC II）… 蛋白C系统（Protein C, PC）：Vit K依赖性糖蛋白，与其它因子共同组成抗凝和促纤溶系统。 纤溶系统 在凝血系统被启动的同时，纤溶系统也随即被激活。能够激活内源性凝血系统的Ⅻa和激肽释放酶可催化纤溶酶原转化为纤溶酶，后者可同时降解纤维蛋白原和稳定的纤维蛋白多聚体，形成纤维蛋白降解产物（fibrin or fibrinogen degradation product, FDP）。 凝血、抗凝血和纤溶系统三者处于动态平衡，使血液能以流畅的液体状态在心血管系统内循环，完成其运输功能。因此，任何因素如能使凝血作用增强，抗凝血机制减弱或纤溶系统功能障碍，都可以破坏这三个系统的动态平衡，严重者则导致DIC的发生。 DIC发生机制： 一、 血管内皮细胞广泛损伤 损伤因子：细菌及内毒素、病毒、螺旋体、抗原抗体复合物、缺血、缺 氧、酸中毒、高温 损伤部位：血管内皮细胞 损伤结果：胶原暴露，Ⅻ因子激活，内源性凝血系统激活 二、 组织严重破坏 病因：大面积组织损伤（严重创伤、挤压伤、烧伤） 产科意外（胎盘早期剥离、宫内死胎滞留） 外科大手术后、恶性肿瘤、实质性脏器坏死 结果：大量组织因子释放，启动外源性凝血系统 三、血细胞大量破坏 1. 红细胞 病因：恶性疟疾、异型输血（举例说明）、溶血性贫血 损伤细胞：红细胞破坏，释放磷脂和ADP 后果：磷脂可直接促凝或促进血小板释放凝血物质 ADP可促进血小板聚集和释放 2. 白细胞 病因：严重感染、体外循环、早幼粒细胞性白血病 损伤细胞：白细胞破坏，释放大量组织因子 后果：启动外源性凝血系统 3. 血小板----血小板所含的促凝物质 PF3：激活因子X，参与组成凝血酶原激活物 PF4：中和肝素，使可溶性纤维蛋白复合物沉淀 PF2：促进纤维蛋白原转变为纤维蛋白 PF1：可能就是因子V 血小板在DIC中的作用：继发性作用：如内毒素、免疫复合物、内皮细胞损伤等都可促进血小板的聚集和释放，加速凝血过程 原发作用：如血栓性血小板减少性紫癜，由于免疫反应---->血小板聚集释放----->消耗大量血小板---->出血、紫癜 四、其他促凝物质入血： 大分子颗粒：羊水内容物、免疫复合物、癌细胞 、细菌等，可激活XII因子 胰蛋白酶：使纤维蛋白原转化为纤维蛋白。 （总结DIC的发病机制） DIC的诱发因素 所谓诱发因素，是指在有病因存在时能诱发DIC发生并影响其严重程度的因素。 一、单核巨噬细胞系统功能障碍 单核巨噬细胞系统的功能：清除循环血液中的凝血酶、纤维蛋白、纤溶酶、FDP及其它促凝物质 功能障碍的原因：功能封闭 大量吞噬细菌、内毒素和坏死组织 功能抑制 长期应用肾上腺皮质激素 后果：凝血和纤溶系统动态平衡被破坏，诱发DIC。 二、肝功能障碍 肝脏与凝血作用有关的功能：灭活凝血因子：IXa、Xa、Ⅻa和凝血酶 产生抗凝物质：抗凝血酶III 肝功障碍的原因：重症肝炎、中毒性肝坏死、肝硬变 后果：凝血因子灭活不足，抗凝物质生成减少，促进DIC的发生 三、血液呈高凝状态： 原因——妊娠（血小板及多种凝血因子生成增多，抗凝及纤溶物质减少，纤溶抑制物增多）、酸中毒、晚期肿瘤。 四、其它：休克导致的微循环障碍 不恰当应用抗纤溶药物 分期与分型 一、 分期 DIC是一个病理过程，根据其病理生理变化的特点可分为三期。 （一）高凝期 （二）消耗性低凝期 （三）继发性纤溶期 副凝试验（全称：血浆鱼精蛋白副凝试验 plasma protamine paracoagulation test, 3P试验）。 试验目的：检查FDP的存在 原理：FDP的X、Y碎片＋纤维蛋白单体－－－>可溶性复合物 鱼精蛋白（体外加入）无酶聚合 一、凝血功能障碍－－－出血 特点：出现在消耗性低凝期和继发性纤溶期，为多部位出血，用一般止血药物无效，常为DIC的首发症状。 发生机理：（一）凝血物质消耗 （二）继发性纤溶亢进 （三）FDP的形成 FDP具有强烈的抗凝作用，可加强抗凝过程引起出血。FDP有A、B、C、X、Y、D、和E碎片，X、Y碎片可与纤维蛋白单体聚合，从而抑制纤维蛋白多聚体的生成；Y、E碎片有抗凝血酶作用；D碎片抑制纤维蛋白单体聚合；大部分FDP均抑制血小板的粘附和聚集。 （四）血管壁损伤 二、循环功能障碍－－－休克 DIC 导致休克的机制如下： 1. DIC引起 微血栓形成----回心血量不足 出血---循环血量减少，心输出量下降 心肌缺血、缺氧---收缩力减弱 2. DIC时 激肽产生增多 补体系统激活，微动脉、毛细血管前括括约肌舒张，FDP产生增多，使微血管通透性增加，外周阻力下降；血管容量增加，有效循环血量减少 三、微血栓形成----脏器功能障碍 DIC--->微血栓形成--->器官缺血、缺氧--->脏器实质细胞损伤--->功能障碍 外周阻力下降 血管容量增加 休克<-------------------有效循环血量减少 四、红细胞损伤---微血管病性溶血性贫血 DIC时由于广泛的微血栓形成，流动的红细胞通过纤维代表网眼时，受到机械性损害引起变形破裂，出现溶血现象，所引起的贫血称为微血管病性溶血性贫血。 裂体细胞：DIC时发生的微血管病性溶血性贫血除了有一般的溶血特点外，周围血中可发现某些异型红细胞，如盔甲型、星型、新月型，称为裂体细胞，这种细胞可塑性低，易发生溶血。 防治原则 一、消除病因，治疗原发病 二、改善微循环 三、合理应用纤维蛋白溶解抑制剂 四、重建凝血和纤溶间的动态平衡	5’ 6’ 3’ 5’ 5’ 5’ 3’ 5’ 5’ 3’ 3’ 10’ 4’ 4’ 4’ 5’ 5’